3. SEQUENZIERUNG DER IMMUNTHERAPIE
Leider gibt es Rückfälle nach CAR-T und bsABs. Deswegen ist es wichtig zu verstehen wie die Sequenzierung der T-Zell Therapien bei MM funktionieren kann.
A. Rückfall nach CAR-T
PFS (12-36 Monate) für zugelassene CAR-Ts. Therapiepause bis zum Rückfall. Eine sofortige Reinfusion desselben CAR-T Produkts ist nicht wirksam, ein Wechsel zu einem anderen Anti-BCMA-CAR-T ist möglich.
Der Zeitpunkt der nächsten CAR-T nach vorheriger BCMA-Therapie ist wichtig – längere Intervalle sind besser. Eine stark proliferierte Krankheit spricht weniger auf die 2. CAR-T an.
Die Patienten bekommen auch Zytopenien. In diesem Fall ist ASZT eine gute Option.
Da diese Patienten eine Zeit lang keine Therapien erhalten haben, kommt es zu einer geringeren Erschöpfung der T-Zellen. Deshalb funktionieren bsABs gut.
B. Rückfall nach bsABs
PFS (12 Monate) für zugelassene bsABs. Die Patienten sind kontinuierlich in Behandlung. Rezidive treten während der Behandlung auf. Zunehmender Antigenverlust, Mutation durch Selektionsdruck. Im Moment gibt es zwei Optionen für Antigen-Targeting - deswegen ise ein Wechsel möglich (BCMA, GPRC5D)
CAR-T ist möglich, wenn BCMA++ (kann sBCMA (lösliches BCMA) testen)
ASZT kann als Brücke zu CAR-T oder bsAB dienen.
Immunumgebung - regulatorische T-Zellen können Resistenzen verursachen (Auswirkungen auf Kombinationstherapie in der Zukunft).
Er berichtete über eine Studie über „Interventionen und Ergebnisse bei Patienten mit multiplem Myelom, die eine Salvage-Therapie nach BCMA-gerichteter CAR T-Therapie erhalten.
ashpublications.org/blood/article/141/7/...mes-of-patients-with
Sie untersuchten 79 von 140 Patienten, die nach einer BCMA-gerichteten CAR-T-Behandlung einen Rückfall erlitten hatten. Bei 35 Patienten, die anschließend eine T-Zell-Therapie (CAR T oder bispezifischer Antikörper) erhielten, lag die Ansprechrate bei 91,4 % und das mediane Gesamtüberleben wurde nicht erreicht. Die Patienten, die eine autologe/allo-Stammzelltransplantation erhielten, erreichten ein Gesamtüberlebensdauer von 23,2 Monaten. Bei den Patienten, die Doppel- oder Dreifachtherapien erhielten, war die PFS mit 3,5 Monaten jedoch nicht so gut.
Er berichtete über einige weitere Studien, darunter:
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38429087/
Dies zeigt auch, dass CAR-T und bispezifische Präparate wieder die beste Leistung erbringen.
bsAB Therapie nach CAR-T ist erfolgreich. Sowohl Teclistamab als auch Elranatamab zeigten >50 % ORR nach vorherigem BCMA-CAR-T.
Was ist mit Patienten, bei denen bsABs versagen? Auch hier schnitten Patienten, die weitere CAR-T und bispezifische Präparate erhielten, im Vergleich zu Menschen, die eine Chemotherapie erhielten, viel besser ab.
Jetzt werden bispezifische Substanzen kombiniert … z. B. Tal+Dara in TRIMM 2 oder Tal+Tec oder Tal+Pom. Beeindruckende Reaktionsraten. Besser als nur Tal. Dara reduziert T-Reg-Zellen. Durch die Reduzierung des Resistenzmechanismus wird die Dauerhaftigkeit der Reaktion erhöht.
Resistenzmechanismen gegen T-Zell Therapien:
Wenn CAR-T funktioniert, erhalten wir eine gute Tumorantigenerkennung, CAR-T-Zellaktivierung und Aktivierung der Tumormikroumgebung. Wenn CAR-T versagt, haben wir einen Antigenverlust, der durch den Wechsel zu einem anderen Antigen oder die Verabreichung einer Kombinationstherapie, z. B. eines zweiten bispezifischen Wirkstoffs, überwunden werden kann. Wenn die CAR-T-Zellen erschöpft sind, können wir den Zeitpunkt der Therapie verschieben, autologe Stammzellen verabreichen oder in Zukunft neuere Checkpoint-Inhibitoren einsetzen, die ebenfalls eingesetzt werden könnten. Um die immunsupprimierende Tumorumgebung zu überwinden, könnten wir Daratumumab, Chemotherapie oder neuere Therapien verwenden.
Fazit:
* Optimismus bei der Sequenzierungstherapie
* Das Versagen eines bispezifischen Antikörpers oder CAR-T schließt eine Reaktion auf einen anderen nicht aus
* CAR-T-Rettung durch bispezifische Antikörper ist im Allgemeinen erfolgreicher als umgekehrt
* Resistenzmechanismen sind wichtig. Antigenexpression prüfen – lösliches BCMA kann ein Ersatz sein. Wiederholter Selektionsdruck durch bispezifische Antikörper kann zu mehr Antigenverlust führen
* Timing und T-Zell-Fitness sind wichtig. T-Zell "Ruhe" verbessert Fitness. Rezidiv nach kurzer Zeit kann auf aggressivere Krankheit hinweisen. ASZT kann Patienten retten und möglicherweise eine Brücke zur nächsten T-Zell-Umleitungstherapie bilden
* Klinische Merkmale bleiben für die Entscheidungsfindung wichtig – Gebrechlichkeit, Krankheitstempo, Infektionsrisiko usw.
* Kombinationstherapie wird die Ergebnisse in Zukunft wahrscheinlich verbessern
Meiner Meinung nach... ist die Sequenzierung nicht festgelegt. Da jeder Patient MM anders erlebt, werden unsere Ärzte auch individuelle Entscheidungen für uns treffen. Trotzdem ist es wichtig zu wissen, was z.B. ein Antigenverlust ist. Die Myelomzellen können ohne BCMA-Protein weiter leben. Die T-Zellen können die Myelomzellen dann nicht erkennen und abtöten. Wenn also Teclistamab (Anti-BCMA) nicht wirkt, dann könnte Talquetamab (Anti-GPRC5D) wirken. Bei einer Freundin von mir war das der Fall. Im Nachhinein verstehe ich es jetzt.
Dr. Parekh arbeitet bei einem Forschungsinstitut, wo man testen kann, ob die Myelomzellen noch BCMA haben oder nicht. Dr. Mohan arbeitet in der klinischen Praxis, wo dies nicht möglich ist. Therapieentscheidungen werden auch durch solche Tests beeinflusst.
2/2
